2023紫禁城國(guó)際藥師大會(huì)于7月7日-12日在河北雄安新區(qū)雄安會(huì)展中心盛大開幕，今年大會(huì)以線上線下相結(jié)合的形式開展，主題為“實(shí)施個(gè)體化和精準(zhǔn)用藥——人人平等享有健康的權(quán)利”。

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本次大會(huì)有多個(gè)講題，其中，“藥物創(chuàng)新發(fā)展暨新藥發(fā)布（下）”這一講題聚焦了眾多視線。北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科室主任醫(yī)師、兼任感染疾病科主任路明給大家分享了單藥 3CL 靶向新冠病毒感染治療藥物樂睿靈?來瑞特韋的研究進(jìn)展。

Paxlovid帶來較多臨床用藥困擾

路明教授提到，雖然Paxlovid是3CL蛋白酶靶向治療藥物，但在用藥過程中所產(chǎn)生的具體臨床問題，比如聯(lián)用利托那韋可能引起的藥物與藥物相互作用，給大家?guī)砹撕艽罄_。在這一契機(jī)下，新型的、具有創(chuàng)新性的單藥3CL靶向抑制劑的研發(fā)被提上日程。

病毒在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列復(fù)制的過程，其中最為重要的一步為3CL蛋白酶把病毒進(jìn)行一定的分解后再?gòu)?fù)制，而這也成為了抗病毒的重要靶點(diǎn)。奈瑪特韋應(yīng)世而生，成為抗新冠病毒的所謂“神藥”。但是這款藥物在血漿中半衰期非常短，不能很好地發(fā)揮抗病毒作用。

而想要改變這一情況有兩個(gè)選擇，一是加大奈瑪特韋的使用劑量，但勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致血藥濃度增加，繼而帶來很多副作用。另外一方面就是借助藥物延長(zhǎng)奈瑪特韋的半衰期或使其衰減得較為緩慢，那就是利托那韋。

但利托那韋會(huì)影響很多其他經(jīng)肝臟代謝的藥物，包括降壓藥、降糖藥、降脂藥、抗凝藥以及精神藥品，這些藥品與利托那韋都有明顯的相互作用，使得我們?cè)谑褂肞axlovid時(shí)需要關(guān)注它與每個(gè)藥物的相互作用。

同為3CL蛋白酶抑制劑的國(guó)產(chǎn)新冠藥先諾欣也存在這一問題，它也需要依托利托那韋發(fā)揮正常療效。

來瑞特韋片突破用藥困局

而來瑞特韋是單藥3CL靶向新冠藥，也是國(guó)際上首款無需聯(lián)合利托那韋的新型治療藥物，為我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)一類新藥。這款藥物適用于輕中度新型冠狀病毒感染成年患者的初始治療。用法用量為單藥口服，每次服用400mg（2片），一天3次，連續(xù)服藥5天。

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來瑞特韋片臨床研發(fā)進(jìn)程體現(xiàn)中國(guó)速度

2021年7月，來瑞特韋正式立項(xiàng)并很快被PCC（臨床前候選化合物）提名及完成毒理批API生產(chǎn)。2022年4月26日完成了各個(gè)審批條件，同年8月-10月完成Ⅱ期臨床研究。緊接著在23年初完成Ⅲ期臨床研究，獲得相關(guān)數(shù)據(jù)，并且完成上市及被納入臨時(shí)醫(yī)保。

這一進(jìn)程速度彰顯了國(guó)家對(duì)新冠的重視以及對(duì)藥物創(chuàng)新研發(fā)的投入力度。

來瑞特韋片作用與進(jìn)口藥相當(dāng)，是更具潛力的抗新冠病毒藥物

路明表示，來瑞特韋對(duì)3CL蛋白酶的抑制活性整體是在nmol級(jí)別；所以它的抗病毒活性與奈瑪特韋是相當(dāng)?shù)摹?/p>

來瑞特韋在奈瑪特韋的基礎(chǔ)上作出了基團(tuán)優(yōu)化。在P1-P4這四個(gè)基團(tuán)上，將共價(jià)彈頭腈基改為α-酮酰胺基團(tuán)，以此延緩來瑞特韋在體內(nèi)的水解過程。

奈瑪特韋如果單藥應(yīng)用，藥物靶向停留時(shí)間為9分鐘，而來瑞特韋則為104分鐘。數(shù)據(jù)顯示，結(jié)構(gòu)優(yōu)化后，來瑞特韋400mg TID多次給藥后的平均半衰期為9.61h，而奈瑪特韋聯(lián)用利托那韋半衰期為6.9h小時(shí)。

同時(shí)，來瑞特韋經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后，與MPro之間有更廣泛的相互作用，是更具潛力的抗新冠病毒藥物。

另外，來瑞特韋片對(duì)野生株、阿爾法株、貝塔株、德爾塔株、奧密克戎（BA.1、BA.5、BF.7）甚至XBB等各種新冠病毒變異株均有明顯的抑制作用，抗病毒活性與Paxlovid相當(dāng)。來瑞特韋片還能通過有效抑制病毒復(fù)制，降低病毒對(duì)肺部的侵害。

而Ⅲ期臨床研究的結(jié)果也顯示，與安慰劑組相比，來瑞特韋片單藥即可顯著縮短包括發(fā)熱、咽痛在內(nèi)的11項(xiàng)臨床癥狀的恢復(fù)時(shí)間。且相對(duì)安慰劑組，來瑞特韋片組的病毒載量下降速度更快。

總的來看，口服來瑞特韋片后，無論是癥狀/體征的恢復(fù)時(shí)間還是核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間都能夠得到明顯的縮短。另外，越早服用來瑞特韋片，抗病毒的效果越突出，因此最好在48-72小時(shí)內(nèi)服藥。

影像學(xué)評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)，來瑞特韋片可以降低肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且抑制病毒的效果很好，有助減少重癥。

關(guān)于來瑞特韋片的安全性，3級(jí)或以上TRAE主要表現(xiàn)為高甘油三脂血癥和高脂血癥，不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相近，安全性好于Paxlovid。

路明也對(duì)來瑞特韋片的Ⅲ期臨床研究作了總結(jié)。

該研究入組的患者更加真實(shí)地反應(yīng)了管控正常調(diào)整后新冠患者的疾病特點(diǎn)；患者癥狀減輕的時(shí)間更快；病毒被抑制的速度也得到很好的體現(xiàn)；不良事件發(fā)生率低。

來瑞特韋片有望惠及更多新冠病毒感染者

路明表示，來瑞特韋片作為新型的單藥3CL蛋白酶抑制劑抗病毒藥物，特別適合老年人。因老年人大多存在肝腎功能問題，或伴有基礎(chǔ)疾病和合并用藥等問題，在使用Paxlovid時(shí)是受限制的，單藥治療則為這些患者提供了很好的治療方向。

來瑞特韋片不僅有良好的療效，其不良反應(yīng)的發(fā)生率也低。所以他也期望，在未來能讓更多基層或社區(qū)的新冠病毒感染者及時(shí)用上這款新冠藥。

皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(弋磯山醫(yī)院) 藥事管理科主任汪磊對(duì)來瑞特韋片給予肯定。他認(rèn)為，來瑞特韋片在很大程度上緩解由于進(jìn)口藥壟斷造成的國(guó)家高額的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也為抗擊新冠打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)以及提供重要保障。

眾生睿創(chuàng)專注于呼吸系統(tǒng)和代謝性疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)與商業(yè)化，目前有治療NASH和呼吸系統(tǒng)疾病等多個(gè)創(chuàng)新藥物處于臨床前和臨床階段，致力于為全球呼吸系統(tǒng)和代謝性疾病特別是病毒性、感染性疾病患者帶來創(chuàng)新療法。